关于芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）增加适应症的通知
国家药监局 卫生部
关于芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）增加适应症的通知
国药监安[2002]194号
各省、自治区、直辖市药品监督管理局，卫生厅（局）：
芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）于1999年进入我国医疗临床使用，该药品对于癌症病人止痛治疗具有较好的效果。参照芬太尼透皮贴剂国外临床使用适应症的规定，及在我国临床研究的基础上，经国家药品监督管理局与卫生部共同研究，同意芬太尼透皮贴剂增加治疗慢性非癌性疼痛适应症，有关事项通知如下：
一、芬太尼透皮贴剂用于癌症病人止痛治疗时，应遵循世界卫生组织关于《癌痛三阶梯止痛治疗指导原则》。
二、芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗时，应遵循《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》（附件一）。
三、目前暂定二级以上医疗机构具有麻醉药品处方权的执业医师，方可开具将芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗的处方，临床使用时应认真阅读芬太尼透皮贴剂使用说明书（附件二），并严格遵守《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》中的各项规定。
医疗机构遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》在治疗中如遇到新情况，请及时反馈给国家药品监督管理局和卫生部。
特此通知
附件：1．强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
2．芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）说明书
国家药品监督管理局 中华人民共和国卫生部
二○○二年五月三十日
附件1
强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
前言
为了规范临床用药，充分发挥强效阿片类药物在医疗临床中的作用，最大程度地减少或者避免此类药物的相关不良反应，在参考国外相关资料和国内临床多中心研究初步结果的基础上，由国内疼痛治疗专家和药物滥用研究及药物控制专家组成的专家小组特制定出以多瑞吉为代表的《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》。
必须指出：临床医师必须规范此类药物的临床应用，并对所有病例进行随访。《指南》也将随着临床实践和经验的不断积累，进行必要的完善。
《指南》由罗爱伦、蔡志基、李树人、许建国、黄宇光等10余位专家起草并核定。
一、慢性疼痛的定义：
既往将慢性疼痛定义为：病人无明确组织损伤,但出现持续6个月以上的疼痛。目前医学界将慢性疼痛定义为：慢性疼痛导致病人抑郁和焦虑,造成身心极大伤害，并严重影响其生活质量。慢性非癌性疼痛是十分普遍的现象，需要医治。
慢性非癌痛病人治疗是为了缓解疼痛和抑郁。临床上更加注重病人的功能恢复,应将“病人能否重返工作岗位,能否恢复正常生活"作为判定疼痛治疗是否有效的客观指标。
二、慢性非癌痛处理的原则和方法
1．基本原则：慢性非癌痛治疗的目的：缓解疼痛和改善功能状态。功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，其中药物治疗是重要的组成部分。
2．药物治疗：世界卫生组织（WorldHealthOrganization）用于癌痛治疗的三阶梯镇
痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法。
3．非药物性治疗：慢性非癌痛的非药物治疗包括：理疗、针灸和心理治疗等。
三、强效阿片类药物的使用
国外大量临床资料表明：不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用强效阿片类药物治疗。强阿片类药物治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛病人使用强阿片类药物症状可得到明显缓解。因此，在其他常用治疗方法无效时，应考虑强阿片类药物治疗。
四、强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则
1．在其他常用的临床镇痛方法无效时,就可考虑采用强阿片类药物治疗；
2．病人年龄大于40岁，疼痛病史超过4周(艾滋病人、截瘫病人疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制)；
3．中度到重度的慢性疼痛（VAS评分≥5分）；
4．慢性非癌痛诊断明确的病人（暂限定于带状疱疹后遗神经痛；骨、关节疼痛；腰背痛；神经、血管性疼痛；神经源性疼痛）；
5．病人没有阿片类药物滥用史；
6．采用强阿片类药物治疗时，执业医师应慎重选择对疼痛病人有效的用药处方，并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整；
7．必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方。该医师必须充分了解病情，与病人建立长期的治疗关系；
8．在使用强阿片类药物之前，病人和医师必须对治疗方案和预期效果达成共识。
9．病人必须签署知情同意书；
10．按照三阶梯止痛疗法中按时给药的原则,镇痛药物应连续给予,强调功能改善并达到充分缓解疼痛的目的；
11．开始治疗后，病人应至少每周就诊一次，以便调整处方。当治疗状况稳定后，可以减少就医次数。经治医师要定期随访病人，开始时应较频繁（如每周一次），以后可以每月一次。每次随访都要评估和记录镇痛效果、功能改善情况、用药及伴随用药和副反应。
12．每次就医时应注意评估的指标包括：（1）镇痛效果（VAS评分）；（2）功能状态（身体和精神）；（3）与强阿片类药物相关的副作用；
13．当疼痛加剧，加大用药剂量不能缓解时，可考虑住院治疗，以便密切观察加大药物剂量后的反应，并进行剂量调整。
14．如果较小剂量强阿片类药物未能达到充分缓解疼痛，同时病人不能耐受，则应考虑停止使用强阿片类药物；
15．强阿片类药物用于慢性非癌痛治疗，如疼痛已经缓解，应尽早转入二阶梯用药，强阿片类药物连续使用时间暂定不超过8周。
16．疼痛治疗旨在缓解病人躯体和精神上的痛苦,必要时,应采取综合治疗措施。
17．应建立医院保管的病历，记录治疗过程中不同时期的镇痛效果、功能状态、副作用及异常行为。
18．若发现病人同时找两位以上医师开药、用药量剧增或有其他异常行为，应停药。
五、多瑞吉(芬太尼透皮贴剂)治疗慢性非癌性疼痛使用指南
1．多瑞吉的药理学及药效动力学
(1)．药效动力学
芬太尼是与μ阿片受体有高亲和力和选择性的纯激动剂。其镇痛强度约为吗啡的75-100倍，盐酸哌替啶的1000倍。在术后病人，血清中最低有效镇痛浓度为0．2-1．54ng/ml。与其它强效μ阿片受体激动药一样，芬太尼镇痛浓度与血浆浓度密切相关，但也存在着明显的个体差异，镇痛作用有耐受性，但无封顶效应。已证实，多瑞吉对控制中到重度癌痛和慢性疼痛，其效果与其它阿片镇痛药同样有效。
芬太尼可引起心率减慢，血压轻度下降，但发生率远低于吗啡，多瑞吉引起的心率减慢极少见且程度轻微，没有临床意义。
在未使用过阿片类药物的患者，芬太尼血药浓度超过2ng/ml可能引起呼吸抑制，表现为CO2通气反应减低和呼吸减慢。在慢性阻塞性肺疾病和老年人，甚至较低的血药浓度也会导致呼吸抑制。但在使用多瑞吉的患者，呼吸参数通常无改变，呼吸抑制仅偶尔发生。多瑞吉使用后可发生恶心、呕吐、便秘，但发生率低于口服吗啡制剂。
多瑞吉的其它药理作用与所有阿片类药物相同的作用：镇静、嗜睡、缩瞳、瘙痒、尿储溜。其中镇静作用与血药浓度相关，芬太尼血清浓度大于3ng/ml时，镇静、嗜睡发生率增高。
长期使用阿片类药可发生药物耐受和躯体依赖。病情进展导致镇痛剂加量的病例远高于药物耐受需要增加药量的病例；躯体依赖者停药后应采用逐步减量法。在疼痛的病人，精神依赖极其罕见。
(2)．药代动力学
芬太尼为低分子量（334．6），高脂溶性（辛酸/水=814）又具水溶性的药物。多瑞吉为芬太尼经皮控释吸收系统。经过皮肤药物不断被吸收入血液循环，72小时绝对生物利用度为92%。在血液中，芬太尼的血浆蛋白（白蛋白、糖蛋白、脂蛋白）结合率高（84%），表观分布容积很大（200L），在首次使用贴剂后6—12小时，逐步开始出现镇痛作用，一般24小时达峰浓度，且在整个72小时期间保持稳定。测定的用药后24h皮肤存药量为吸收量的36%，指示组织、血浆和皮肤共同构成了稳定血药浓度的储池。同样在去除贴片后仍有皮肤吸收。研究表明，贴剂的表面积决定了传递速度和血药浓度，不同贴剂的平均血药峰浓度约为0．5ng/ml(25μg/h)，1．1ng/ml(50μg/h),1．6ng/ml(75μg/h)和2．1ng/ml(100μg/h)，半衰期为12小时。
(3)．特殊人群
老年人药代动力学参数与年轻人无显著差异，但清除率可能会减少，血浓度有增高趋势，应仔细滴定剂量或酌情减量。
芬太尼主要经肝代谢，10%以上原药自肾排泄。药代动力学研究显示，在严重肝肾疾病患者，药代动力学参数仅稍有改变，但仍需减低用量或仔细滴定剂量。
芬太尼可透过胎盘，但无致畸的报告。妊娠孕妇和哺乳期妇女不应使用本药。
2．多瑞吉使用方法和注意事项
多瑞吉在用于慢性非癌性疼痛治疗时应遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》，同时还应注意以下各项：
(1)．多瑞吉是经皮芬太尼控释给药系统，是强效阿片类药物；
(2)．多瑞吉对于在慢性疼痛病人可获得稳定的全身镇痛效果，极少发生精神依赖，副作用较轻，但仍可能发生强阿片类药物相关的副作用，尤其在首次使用贴剂的病人，应仔细观察其疗效和副作用；
(3)．一贴作用持续72小时，依剂量不同有四种规格贴剂：
25μg/h,50μg/h,75μg/h,100μg/h；起始剂量为25μg/h；
(4)．贴剂用于干燥、无破损、无炎症、体毛少的躯干和四肢内侧皮肤。
(5)．多瑞吉起效一般需要6－12小时，在此期间，医师可以采用其他即释镇痛药物治疗；
(6)．72小时后更换贴片时应更换贴剂部位；
(7)．贴剂使用方法不当，例如不平、翘起，或皮肤过敏可导致效果不佳；
(8)．出现严重副反应的病人，在除去多瑞吉后，还应严密观察24小时以上，因为芬太尼的血药浓度是逐渐下降的，在17小时（范围13-22小时）后下降约50％；
(9)．多瑞吉应放置于儿童无法拿到的地方；
(10)．在多瑞吉用药期间应避免饮酒或使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)；
(11)．下列为不宜使用多瑞吉镇痛的病例：①已知对芬太尼等阿片类药物过敏的病人；②皮肤疾患影响多瑞吉吸收者；③神志不清或病人及其家属拒绝使用者；④病人处于妊娠或哺乳期；⑤疾病已经时刻危及病人生命者。
3．特殊人群的使用问题：
(1)．慢性肺疾患的病人：在慢性阻塞性或其它肺疾患的病人，阿片类药物均可能引起呼吸抑制。因此，使用多瑞吉时，应严密观察。
(2)．颅内高压的病人：对有颅内高压、意识障碍的病人，使用多瑞吉应特别谨慎。
(3)．心脏病的病人：芬太尼偶可引起心率减慢，因此给缓慢型心律失常的病人使用多瑞吉要注意观察。
(4)．肝胆疾患的病人：芬太尼主要在肝脏代谢，胆道排泄，因此肝胆疾患病人会使它清除减慢，应适当减少剂量。
(5)．肾病的病人：不足10％的芬太尼以原型从肾排出；在肾功能不全的病人使用多瑞吉时要适当减少剂量。
(6)．发热的病人：发热的病人，药物的吸收将加快，因此，对发热病人要注意多瑞吉的副反应，必要时要调整剂量。
(7)．老年病人：老年病人芬太尼的清除率降低、半衰期延长，因此比年轻人对药物更敏感。老年病人使用多瑞吉时，要仔细观察是否出现芬太尼副反应的征象，必要时要减少剂量。
(8)．用其它药物的病人：强阿片类药物与其它中枢抑制剂（包括镇静剂、安眠药、全身麻醉药、吩噻嗪类药、安定药、肌肉松弛剂、抗5－羟色胺药和酒精）有镇静协同作用，甚至发生低通气、低血压和深度镇静或昏迷。因此，联合应用任何以上药物，都应慎重并对病人进行严密观察。
(9)．驾驶和操作机器的病人：强阿片类药物可能会影响病人的生理功能，给一些有危险隐患的工作，如驾驶，带来危险。因此，在用药期间应避免此类操作。
4．多瑞吉镇痛效果的评价和不良反应的防治
(1)、多瑞吉的理想镇痛效果是：
①使病人疼痛VAS评分在3分以下；
②改善生理功能和生活质量；
③减少疼痛引起的功能障碍；
④使病人保持对生活的积极态度，减少病人的无助感或对无法控制疼痛的恐惧；
⑤改善病人心情抑郁状况以及与社会隔离的恶性循环；
(2)、多瑞吉的不良反应及其防治
多瑞吉的不良反应是典型的强阿片受体激动剂的反应（便秘、镇静、恶心和呕吐等，呼吸抑制罕见，发生率不足1%）。大多数的不良反应都是轻度到中度，通常都能通过减量和加用合适的辅助药解决。使用多瑞吉后，出现精神依赖极为罕见。
临床需要停用多瑞吉时，需注意避免发生强阿片类药物的戒断症状。
5、病人的知情同意和应承担的责任和义务
(1)、知情同意：在给慢性非癌性疼痛病人使用多瑞吉以前，应让病人充分了解这种治疗可能带来的后果并使其了解他们应承担的责任和义务。
(2)、须签署病人知情同意书，以规范临床用药。
(3)、知情同意书应包括以下内容：
①明确治疗目的
②产生身体和精神依赖的可能性。如果突然停药，病人可能会产生因身体依赖而出现戒断症状。多瑞吉产生精神依赖者罕见。
③多瑞吉会增强其他药物的镇静作用。
④停止多瑞吉治疗的指征。
⑤病人有保证其安全的义务，不正当行为的后果必须要向病人交待清楚。
⑥不良反应（如便秘、恶心、镇静等）。
6、医师的责任与义务
医师必须严格遵守强阿片类药物在慢性非癌性治疗中的指导原则，医师依照上述指南进行规范的临床用药和治疗属正常的临床医疗行为，应当受到有关法律的保护和社会的尊重，应与非医疗原因所造成的药物流弊和后果加以区别。
多瑞吉治疗慢性非癌性疼痛的病人知情同意书
尊敬的患者：
关于您的慢性疼痛的问题，我们的疼痛治疗专家已经进行了研究。您的疼痛治疗方案中将会包括多瑞吉这个镇痛药。多瑞吉是一种强效阿片类镇痛药，它的临床疗效和安全性已经在临床上得到了充分的肯定。我们建议您先使用这个药物一段时间，以观察它是否可以使您的疼痛缓解并改善您的生活质量。
因为阿片类药物都有一定的不良反应，请您充分考虑以下情况后作出决定是否使用多瑞吉。多瑞吉潜在的不良反应包括：恶心、呕吐、便秘、头晕、困倦、等。罕见的不良反应包括呼吸抑制、精神依赖。以上不良反应有的与药物的剂量有关，有的仅发生在治疗的早期，也可能什么也不会发生。需要说明的是，如果要停药，应该在医生监控下进行，以免发生突然撤药带来的问题。
另外，使用多瑞吉治疗期间，您应定期到门诊复查，以便经治医生酌情调整剂量。在治疗开始前，您必须声明您已清楚地了解了以上情况，并对以下情况作出承诺：
1、必须向您的经治医师说明您以前是否有药物依赖或滥用行为，因为对有此种情况者治疗需作特殊考虑。
2、您应该只从同一位医师处开具多瑞吉处方，以免发生重复或无序治疗。
3、在治疗期间您应遵循医师的建议，增减药物或停止用药。
4、您应注意避免丢失处方和药物，更不能向他人提供转让或贩卖此药。
5、孕妇和哺乳期妇女不应使用本药，故治疗期间应避免怀孕。
我已阅读理解了本协议，并就其中的疑问得到了满意的答复。我同意在此协议的基础上接受多瑞吉治疗并承担相关责任。
患者签名___________________ 日期______________________
经治医师签名_____________________ 日期______________________
附件2
芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）说明书
【药品名称】
通用名：芬太尼透皮贴剂
商品名：多瑞吉
英文名：FentanylTransdermalSystem
汉语拼音：FentainiToupitieji
主要成份：芬太尼
化学名称：N－【1－(2－苯乙基)－4－哌啶基】－N－苯基－丙酰胺
结构式：
分子式：C22H28N2O
分子量：336．46
【性状】
本品是一种长方形、透明的透皮贴剂。
【药理毒理】
芬太尼为一种阿片类止痛剂，主要与μ－阿片受体相互作用。它的主要治疗作用为止痛和镇静。对于首次使用阿片制剂的患者，芬太尼的最小止痛血清浓度范围为0．3－1．5ng/ml；在血清浓度高于2ng/ml以上时副作用的发生频率增加。最小有效浓度和产生毒性的浓度均随耐受性的提高而增加，耐受性的发展速度存在极大的个体差异。
【药代动力学】
多瑞吉在72小时的应用期间可持续地、系统地释放芬太尼。芬太尼的释放速率保持恒定。该速率由异分子聚合物释放膜及芬太尼透皮的速率所决定。在开始使用多瑞吉的时候，血清芬太尼的浓度逐渐增加，在12－24小时内达到稳定，并在此后保持相对稳定直至72小时。芬太尼的血清浓度一般在首次使用后的24至72小时内达到峰值。芬太尼的血清浓度与多瑞吉贴剂的大小成正比。在持续使用同样大小的72小时贴剂时，则血清浓度保持稳定。
在取下多瑞吉贴剂后，血清芬太尼浓度逐渐下降，在大约17（13－22）小时内下降50％。与静脉注射相比通过皮肤持续吸收芬太尼的方法，其药物浓度的降低比静脉注射法缓慢。老年、恶液质或虚弱的患者其芬太尼的清除率可能会降低，因此在这些患者中，芬太尼的半衰期可能延长。芬太尼主要在肝脏代谢。约75％的芬太尼主要以代谢产物的形式排泄入尿，原形药物少于10％。约9％的使用量以代谢产物的形式排泄入粪便。血浆中未结合的芬太尼平均值估计为13－21％。
【适应症】
本品用于治疗需要应用阿片类止痛药物的重度慢性疼痛。
【用法用量】
多瑞吉的剂量应根据患者的个体情况而决定，并应在给药后定期进行剂量评估。
多瑞吉应在躯干或上臂非刺激及非辐射的平整表面应用。使用部位的毛发（最好是无毛发部位）应在使用前予以剪除（不需用剃须刀剃净）。在使用多瑞吉前若需清洗应用部位，则需使用清水，不能使用肥皂、油剂、洗剂或其它制剂，因其可能会刺激皮肤或改变多瑞吉的特性。在使用本贴剂前皮肤应完全干燥。
多瑞吉应在打开密封袋后立即使用。在使用时应用手掌用力按压30秒，以确保贴剂与皮肤完全接触，尤其应注意其边缘部分。
多瑞吉可以持续贴敷72小时。在更换贴剂时，应在另一部位使用新的多瑞吉。几天后才可在相同的部位上重复使用。
初始剂量选择
多瑞吉的初始剂量应依据患者阿片类药物的应用史，包括对阿片类药物的耐受性，同时应考虑患者的一般状况和医疗状况。未使用过阿片类药物的患者应以多瑞吉的最低剂量25μg/小时为起始剂量。
对于阿片类药物耐受的患者：应按下述过程将口服或肠外给药转为应用多瑞吉。
1．计算以前的24小时止痛药需要量。
2．应用表1将上述需要量转换为等效的口服吗啡剂量。表1中所有肌注和口服剂量均被转换为与肌注吗啡10mg相等的止痛作用。
3．表2列出了吗啡的24小时口服剂量以用于转换为多瑞吉的剂量。
请使用该表将24小时吗啡口服剂量转换为相应的多瑞吉剂量。
表1．止痛作用等效转换
┌────────┬─────────────────────────┐
│ │ 等效止痛剂量（mg） │
│ 药物名称 ├───────────┬─────────────┤
│ │ 肌注* │ 口服 │
├────────┼───────────┼─────────────┤
│ 吗啡 │ 10 │30（若为重复给药）** │
│ │ │60（若为单次或间歇给药） │
│ 氢吗啡酮 │ l.5 │7.5 │
│ 美沙酮 │ 10 │20 │
│ 羟考酮 │ 15 │30 │
│ 左啡诺 │ 2 │4 │
│ 羟吗啡酮 │ 1 │10（直肠） │
│ 度冷丁 │ 75 │－ │
│ 可待因 │ 130 │200 │
│ 丁丙诺啡 │ 0.3 │0．8（舌下） │
└────────┴───────────┴─────────────┘
* 依据为一个将上述所列药物的肌注剂量与吗啡相比以确定相对浓度单剂量的研究。
** 根据对慢性疼痛患者治疗的临床经验，吗啡的口服/肌注作用强度比为1:3。
参考文献：摘自FoleyKM．癌痛的治疗。NEJM1985;313(2):84-95
表2．根据吗啡每日口服剂量得出的多瑞吉推荐剂量*
┌────────────────┬──────────────────┐
│ 24小时口服 │ 多瑞吉 │
│ 吗啡剂量 │ 剂量 │
│ （mg/日） │ （μg/小时） │
├────────────────┼──────────────────┤
│ ＜135 │ 25 │
│ 135—224 │ 50 │
│ 225－314 │ 75 │
│ 315－404 │ 100 │
│ 405—494 │ 125 │
│ 495—584 │ 150 │
│ 585—674 │ 175 │
│ 675－764 │ 200 │
│ 765—854 │ 225 │
│ 855—944 │ 250 │
│ 945—1034 │ 275 │
│ 1035－1124 │ 300 │
└────────────────┴──────────────────┘
*在临床试验中这些吗啡每日口服剂量的范围用于转换多瑞吉的剂量。
在首次使用阿片类药物和已对阿片类药物耐受的患者中，对多瑞吉的最大止痛效果，不能在使用后的24小时内进行评价。这是因为在使用本贴剂后最初的24小时内血清芬太尼的浓度逐渐升高。在开始使用多瑞吉后，以前的止痛治疗逐渐消除直至达到芬太尼的止痛效果。
剂量的调整及维持治疗
每72小时应更换一次多瑞吉贴剂，剂量应依据个体情况逐渐增加直至达到止痛效果。若在开始使用后，止痛效果不满意可在3天后增加剂量。此后，每3天可进行一次剂量调整。剂量增加的幅度通常为25μg/小时。但同时应考虑附加的其它疼痛治疗（口服吗啡90mg/日≈多瑞吉25μg/小时）及患者的疼痛现状。当剂量大于100μg/小时以上时，可以使用一片以上的多瑞吉贴剂。患者可能定时需要短效的止痛剂，以治疗突发性疼痛。在多瑞吉剂量超过300μg/小时时，一些患者可能需要增加或改变阿片类药物的应用方法。
终止多瑞吉的治疗
若需停止应用多瑞吉时，替代多瑞吉治疗的其它阿片类药物，应从低剂量开始，缓慢逐渐增加剂量。这是因为芬太尼血清浓度在除去贴剂后逐渐降低，在17小时或更长的时间后，芬太尼的血清浓度可降低50％。一般来说，阿片类止痛剂应逐渐停药。
【不良反应】
与阿片类药物相关的不良反应包括：恶心、呕吐、便秘；低血压、嗜睡；精神错乱；幻觉；欣快；瘙痒及尿潴留。与所有的强效阿片类制剂相同，最严重的不良反应为肺通气不足。
偶见皮肤反应的报道，如发红，红斑及刺痒。
这些反应通常在去除贴剂后24小时内消失。
【禁忌】
多瑞吉禁用于已知对芬太尼或对本贴剂中粘附剂敏感的患者。
多瑞吉不应用于急性或手术后疼痛的治疗，因为在这种情况下没有机会在短期内逐渐增加芬太尼的用量，并且可能会导致严重的或威胁生命的肺通气不足。
本品禁用于40岁以下非癌性慢性疼痛患者(艾滋病与截瘫病人不受年龄限制)。
【注意事项】
因为血清芬太尼浓度在停止使用本贴剂后逐渐下降并且在17（13－22）小时后降低大约50％，所以出现严重不良反应的患者应在停止使用多瑞吉后继续观察24小时。
本品是麻醉药品控释剂，使用本品治疗时，每张处方最大量为15日用量。
在多瑞吉使用前后，均应将其置于儿童不易拿到处。
呼吸抑制
与所有的强效阿片类药物相似，一些患者在使用多瑞吉时可能会出现明显的呼吸抑制；必须注意观察药物对患者的此类影响。呼吸抑制可能会持续至停止使用多瑞吉后。呼吸抑制的发生率随多瑞吉剂量的增加而增加。请参照【药物过量】中有关呼吸抑制的说明。作用于中枢神经系统的药物可能会增加呼吸抑制的发生（请参照【药物相互作用】项）。
慢性肺疾病患者
对于伴发有慢性阻塞性或其它肺疾病患者，多瑞吉可能会产生较多的严重不良反应。在这些患者中，阿片类药物可能会使呼吸力降低，气道阻力增加。
药物依赖性
在重复使用阿片类药物后可能会出现耐受和机体依赖。罕见由于服用阿片类药物引起的医源性成瘾。
颅内压增加者
对CO2潴留可能引起颅内效应的患者，对患有如颅内压升高，意识损害者或昏迷的患者可能对二氧化碳潴留引起的颅内作用敏感，故在使用多瑞吉时应特别注意。
心脏疾病患者
芬太尼可能会产生心动过缓，因此缓慢型心律失常患者使用本品时应特别注意。
肝脏疾病患者
因为芬太尼在肝脏中被代谢成为无活性的代谢产物，故肝脏疾患可延迟其清除。肝硬化患者单次使用多瑞吉时尽管其血清浓度有升高的趋势，但其药代动力学不改变。对于伴有肝功损害的患者应仔细观察芬太尼的毒性症状，必要时可减量。
肾脏疾病患者
少于10％的芬太尼以原形形式由肾脏排泄，与吗啡不同的是无已知的活性代谢产物由肾脏排泄。对肾衰的患者静脉注射芬太尼后所获得的数据表明透析可改变芬太尼的分布，并可影响其血清浓度。伴有肾功能损害者使用多瑞吉后，必须仔细观察芬太尼的毒性症状，必要时可减量。
发烧患者/外部发热源的应用
药代动力学模型表明若皮肤温度升至40℃时，血清芬太尼的浓度可能提高大约1/3。因此，发烧的患者使用多瑞吉时应监测其阿片类药物副作用，必要时应调整多瑞吉的剂量。告知所有患者应避免使用多瑞吉的部位直接与发热源接触，如：加热垫、电热毯、加热水床、烤灯、强烈的日光浴、热水瓶、蒸汽浴及热涡矿泉浴。
对驾驶和操纵机器能力的影响
多瑞吉可能会影响从事如驾驶汽车或操纵机器在内的具有潜在性危险工作所需的脑力和/或体力。
使用后贴剂的处理
复诊时，将用过的贴剂放入回收袋，送回医院药房。未用过的贴剂应送回医院药房。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
有关对胎儿发育可能产生副作用的芬太尼安全性资料尚未建立。因此，多瑞吉不能应用于可能已怀孕的妇女，除非根据医生的判断，其潜在的利益大于其危害。
芬太尼可被分泌入人乳汁。因此对于正在哺乳的妇女不推荐使用本品。
【儿童用药】
多瑞吉在儿童中使用的有效性和安全性尚未明确。
【老年患者用药】
对老年患者静脉注射芬太尼后的研究数据表明，芬太尼在老年患者体内的清除率下降，半衰期延长，他们可能比年轻患者对药物更敏感。对多瑞吉的研究表明，尽管老年患者的血清芬太尼浓度有升高的趋势，其芬太尼药代动力学与年轻患者无显著差异。应仔细观察老年患者使用芬太尼时的毒性症状，必要时可减量。
【药物相互作用】
同时应用其它他中枢神经系统抑制剂，包括阿片类药物、镇静剂、催眠药、一般麻醉剂、酚噻嗪类药物、安定类药物、骨骼肌松驰剂、镇静性抗组胺药及酒精饮料，可产生成瘾性抑制作用；可能发生肺通气不足、低血压及深度的镇静或昏迷。因此，在合并使用中枢神经系统活性药物时应对患者进行特别护理和观察。
【药物过量】
芬太尼过量时表现为其药理作用的延伸，最严重的影响为呼吸抑制。
发生呼吸抑制应立即采取解救措施，包括去除多瑞吉贴剂、机体刺激或言语刺激患者。随之可使用特异性阿片类药物拮抗剂如纳络酮。过量所引起的呼吸抑制的持续时间可能比阿片拮抗剂的作用时间长。应仔细选择静脉注射拮抗剂的时间间隔以免在去除贴剂后有可能出现再次麻醉；可能需要重复注射或静脉滴注纳络酮。麻醉作用的逆转可能会导致疼痛的急性发作和儿茶酚胺的释放。
在临床情况允许的情况下，应建立并维持人工气道，若可能应采用口咽部气道或气管插管并吸氧及辅助或控制呼吸。应保持体温及保证水分摄入。若发生严重或持续的低血压，应考虑是否血容量过低，并进行适当的肠道液体治疗。
【规格】
多瑞吉有四种不同规格：
┌─────────┬────────┬────────┬─────────┐
│ │ 多瑞吉 │ 贴剂的 │ 芬太尼 │
│ │ 剂量 │ 尺寸 │ 的含量 │
│ │ （μg／小时） │ （cm2） │ （mg） │
├─────────┼────────┼────────┼─────────┤
│ 多瑞吉 │ 25 │ 10 │ 25 │
│ 多瑞吉 │ 50 │ 20 │ 5．0 │
│ 多瑞吉 │ 75 │ 30 │ 75 │
│ 多瑞吉 │ 100 │ 4O │ 10．0 │
└─────────┴────────┴────────┴─────────┘
【包装】
5片/盒。
【有效期】
2年
【贮藏】
15～25℃密封保存。
【进口准许证号】
【生产企业】
【中国荣誉代理】
西安杨森制药有限公司
地址：陕西省西安市万寿北路34号
邮政编码：710043
联系电话：(029)3234455
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中华人民共和国海关对保税物流中心（A型）的暂行管理办法
海关总署
中华人民共和国海关总署令
第129号
《中华人民共和国海关对保税物流中心（A型）的暂行管理办法》已经2005年6月6日署务会议审议通过，现予公布，自2005年7月1日起施行。
署长：牟新生
二○○五年六月二十三日
中华人民共和国海关对保税物流中心（A型）的暂行管理办法
第一章 总则
第一条 为适应现代国际物流的发展，规范海关对保税物流中心（A型）及其进出货物的管理和保税仓储物流企业的经营行为，根据《中华人民共和国海关法》和国家有关法律、行政法规，制定本办法。
第二条 本办法所称的保税物流中心（A型）（以下简称物流中心），是指经海关批准，由中国境内企业法人经营、专门从事保税仓储物流业务的海关监管场所。
第三条 物流中心按照服务范围分为公用型物流中心和自用型物流中心。
公用型物流中心是指由专门从事仓储物流业务的中国境内企业法人经营，向社会提供保税仓储物流综合服务的海关监管场所。
自用型物流中心是指中国境内企业法人经营，仅向本企业或者本企业集团内部成员提供保税仓储物流服务的海关监管场所。
第四条 下列货物，经海关批准可以存入物流中心：
（一）国内出口货物；
（二）转口货物和国际中转货物；
（三）外商暂存货物；
（四）加工贸易进出口货物；
（五）供应国际航行船舶和航空器的物料、维修用零部件；
（六）供维修外国产品所进口寄售的零配件；
（七）未办结海关手续的一般贸易进口货物；
（八）经海关批准的其他未办结海关手续的货物。
物流中心经营企业应当按照海关批准的存储货物范围和商品种类开展保税仓储物流业务。
第二章 物流中心的设立
第五条 物流中心应当设在国际物流需求量较大，交通便利且便于海关监管的地方。
第六条 物流中心经营企业应当具备下列资格条件：
（一）经工商行政管理部门注册登记，具有独立的企业法人资格；
（二）注册资本不低于3000万元人民币；
（三）具备向海关缴纳税款和履行其他法律义务的能力；
（四）具有专门存储货物的营业场所，拥有营业场所的土地使用权。租赁他人土地、场所经营的，租期不得少于3年；
（五）经营特殊许可商品存储的，应当持有规定的特殊经营许可批件；
（六）经营自用型物流中心的企业，年进出口金额（含深加工结转）东部地区不低于2亿美元，中西部地区不低于5000万美元；
（七）具有符合海关监管要求的管理制度和符合会计法规定的会计制度。
第七条 物流中心经营企业申请设立物流中心应当具备下列条件：
（一）符合海关对物流中心的监管规划建设要求；
（二）公用型物流中心的仓储面积，东部地区不低于20000平方米，中西部地区不低于5000平方米；
（三）自用型物流中心的仓储面积（含堆场），东部地区不低于4000平方米，中西部地区不低于2000平方米；
（四）建立符合海关监管要求的计算机管理系统，提供供海关查阅数据的终端设备，并按照海关规定的认证方式和数据标准，通过“电子口岸”平台与海关联网，以便海关在统一平台上与国税、外汇管理等部门实现数据交换及信息共享；
（五）设置符合海关监管要求的安全隔离设施、视频监控系统等监管、办公设施；
（六）符合国家土地管理、规划、消防、安全、质检、环保等方面的法律、行政法规、规章及有关规定。
第八条 申请设立物流中心的企业应当向直属海关提出书面申请，并递交以下加盖企业印章的材料：
（一） 申请书（样式见附件1）；
（二） 市级（设区的市）人民政府意见书（附可行性研究报告）；
（三）企业章程复印件；
（四）企业法人营业执照复印件；
（五）法定代表人的身份证明复印件；
（六）税务登记证复印件；
（七）开户银行证明复印件；
（八）会计师事务所出具的验资报告等资信证明文件；
（九）物流中心内部管理制度；
（十）选址符合土地利用总体规划的证明文件及地理位置图、平面规划图；
(十一)报关单位报关注册登记证书复印件。
第九条 设立物流中心的申请由直属海关受理，报海关总署审批。
第十条 企业自海关总署出具批准其筹建物流中心文件之日起1年内向直属海关申请验收，由直属海关会同省级税务、外汇管理等部门按照本办法的规定进行审核验收。
物流中心验收合格后，由海关总署向企业核发《保税物流中心（A型）验收合格证书》（样式见附件2）和《保税物流中心（A型）注册登记证书》（样式见附件3），颁发保税物流中心（A型）标牌（样式见附件4）。
物流中心在验收合格后方可以开展有关业务。
第十一条 获准设立物流中心的企业确有正当理由未按时申请验收的，经直属海关同意可以延期验收，但延期不得超过6个月。如果有特殊情况需要二次延期的，报海关总署批准。
获准设立物流中心的企业无正当理由逾期未申请验收或者验收不合格的，视同其撤回设立物流中心的申请。
第三章 物流中心的经营管理
第十二条 物流中心不得转租、转借他人经营，不得下设分中心。
第十三条 物流中心经营企业可以开展以下业务：
（一）保税存储进出口货物及其他未办结海关手续货物；
（二）对所存货物开展流通性简单加工和增值服务；
（三）全球采购和国际分拨、配送；
（四）转口贸易和国际中转业务；
（五）经海关批准的其他国际物流业务。
第十四条 物流中心经营企业在物流中心内不得开展下列业务：
（一）商业零售；
（二）生产和加工制造；
（三）维修、翻新和拆解；
（四）存储国家禁止进出口货物，以及危害公共安全、公共卫生或者健康、公共道德或者秩序的国家限制进出口货物；
（五）法律、行政法规明确规定不能享受保税政策的货物；
（六）其他与物流中心无关的业务。
第十五条 物流中心负责人及其工作人员应当熟悉海关有关法律行政法规，遵守海关监管规定。
第四章 海关对物流中心的监管
第十六条 海关采取联网监管、视频监控、实地核查等方式对进出物流中心的货物、物品、运输工具等实施动态监管。
第十七条 海关对物流中心实施计算机联网监管。物流中心应当建立符合海关监管要求的计算机管理系统并与海关联网，形成完整真实的货物进、出、转、存电子数据，保证海关开展对有关业务数据的查询、统计、采集、交换和核查等监管工作。
第十八条 主管海关通过视频监控系统对物流中心实施远程监管。
第十九条《保税物流中心（A型）注册登记证书》有效期为2年。
物流中心经营企业应当在《保税物流中心（A型）注册登记证书》每次有效期满30日前向直属海关办理延期审查申请手续。
物流中心经营企业办理延期审查申请需提交以下加盖企业印章的材料：
（一）经会计师事务所审计的本年度资产负债表和损益表复印件；
（二）报关注册登记证书正本；
（三）经工商行政管理部门加贴本年度通过年检标识的营业执照及企业法人营业执照副本复印件；
（四）企业进出口业务情况报告书；
（五）海关要求的其他说明材料。
对审查合格的企业准予延期2年。
第二十条 物流中心需变更经营单位名称、地址、仓储面积等事项的，企业申请并由直属海关报海关总署审批。其它变更事项报直属海关备案。
第二十一条 物流中心经营企业无正当理由连续6个月未开展业务的，视同物流中心经营企业撤回物流中心设立申请。由直属海关报海关总署办理注销手续，并收回《保税物流中心（A型）验收合格证书》和《保税物流中心（A型）注册登记证书》。
物流中心经营企业因故终止业务的，由物流中心提出书面申请，经海关总署审批后，办理注销手续并交回《保税物流中心（A型）验收合格证书》和《保税物流中心（A型）注册登记证书》。
第二十二条 物流中心内货物保税存储期限为1年。确有正当理由的，经主管海关同意可以予以延期，除特殊情况外，延期不得超过1年。
第五章 海关对物流中心进出货物的监管
第一节 物流中心与境外间的进出货物
第二十三条 物流中心与境外间进出的货物，应当在物流中心主管海关办理相关手续。物流中心与口岸不在同一主管海关的，经主管海关批准，可以在口岸海关办理相关手续。
第二十四条 物流中心与境外间进出的货物，除实行出口被动配额管理和中华人民共和国参加或者缔结的国际条约及国家另有明确规定的以外，不实行进出口配额、许可证件管理。
第二十五条 从境外进入物流中心内的货物，其关税和进口环节海关代征税，按照下列规定办理：
（一）本办法第四条中所列的货物予以保税；
（二）物流中心企业进口自用的办公用品、交通、运输工具、生活消费用品等，以及物流中心开展综合物流服务所需进口的机器、装卸设备、管理设备等，按照进口货物的有关规定和税收政策办理相关手续。
第二节 物流中心与境内间的进出货物
第二十六条 物流中心内货物跨关区提取，可以在物流中心主管海关办理手续，也可以按照海关其他规定办理相关手续。
第二十七条 企业根据需要经主管海关批准，可以分批进出货物，并按照海关规定办理月度集中报关，但集中报关不得跨年度办理。
第二十八条 物流中心货物进入境内视同进口，按照货物实际贸易方式和实际状态办理进口报关手续；货物属许可证件管理商品的，企业还应当向海关出具有效的许可证件；实行集中申报的进出口货物，应当适用每次货物进出口时海关接受申报之日实施的税率、汇率。
第二十九条 货物从境内进入物流中心视同出口，办理出口报关手续。如需缴纳出口关税的，应当按照规定纳税；属许可证件管理商品，还应当向海关出具有效的出口许可证件。
从境内运入物流中心的原进口货物，境内发货人应当向海关办理出口报关手续，经主管海关验放；已经缴纳的关税和进口环节海关代征税，不予退还；
除法律、行政法规另有规定外，按照以下规定办理：
（一）以下情况，海关给予签发用于办理出口退税的出口货物报关单证明联：
1、货物从境内进入物流中心已办结报关手续的；
2、转关出口货物，启运地海关在已收到物流中心主管海关确认转关货物进入物流中心的转关回执后；
3、境内运入物流中心供物流中心企业自用的国产的机器设备、装卸设备、管理设备、检验检测设备等。
（二）以下情况，海关不予签发用于办理出口退税的出口货物报关单证明联：
1、境内运入物流中心供物流中心企业自用的生活消费用品、交通运输工具；
2、境内运入物流中心供物流中心企业自用的进口的机器设备、装卸设备、管理设备、检验检测设备等；
3、物流中心之间，物流中心与出口加工区、保税物流园区、物流中心（B型）和已实行国内货物入仓环节出口退税政策的出口监管仓库等海关特殊监管区域或者海关保税监管场所的货物往来。
第三十条 企业按照国家税务总局的有关税收管理办法办理出口退税手续。按照国家外汇管理局有关外汇管理办法办理收付汇手续。
第三十一条 下列货物从物流中心进入境内时依法免征关税和进口环节海关代征税：
（一）用于在保修期限内免费维修有关外国产品并符合无代价抵偿货物有关规定的零部件；
（二）用于国际航行船舶和航空器的物料；
（三）国家规定免税的其他货物。
第三十二条 物流中心与保税区、出口加工区、保税物流园区、物流中心（A型、B型）、保税仓库和出口监管仓库等海关特殊监管区域或者海关保税监管场所之间货物的往来，按照有关规定办理。
第六章 法律责任
第三十三条 保税仓储货物在存储期间发生损毁或者灭失的，除不可抗力外，物流中心经营企业应当依法向海关缴纳损毁、灭失货物的税款，并承担相应的法律责任。
第三十四条 违反本办法规定的，海关依照《中华人民共和国海关法》、《中华人民共和国海关行政处罚实施条例》予以处理；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
第七章 附则
第三十五条 本办法下列用语的含义：
“流通性简单加工和增值服务”是指对货物进行分级分类、分拆分拣、分装、计量、组合包装、打膜、加刷唛码、刷贴标志、改换包装、拼装等辅助性简单作业的总称。
“国际中转货物”是指由境外启运，经中转港换装国际航线运输工具后，继续运往第三国或者地区指运口岸的货物。
第三十六条 本办法由海关总署负责解释。
第三十七条 本办法自2005年 7月1日起施行。
附件： 1. 《保税物流中心（A型）申请书》
2. 《保税物流中心（A型）验收合格证书》
3. 《保税物流中心（A型）注册登记证书》
4. 保税物流中心（A型）标牌
附件1
保税物流中心（A型）申请书
海关：
我单位拟设立 保税物流中心（A型），愿遵守《中华人民共和国海关法》和《中华人民共和国海关对保税物流中心（A型）的暂行管理办法》，接受海关监管，承担保税物流中心（A型）的法定义务，按照规定向海关办理相关手续，请予审查批准。
附：保税物流中心（A型）申请事项表
申请单位（印章）：
申请单位法定代表人（签名）：
年 月 日
（申请书样式说明：A4纸大小，标题字为方正小标宋—GBK二号，内容字体为方正仿宋—GBK三号）
附表
保税物流中心（A型）申请事项表
物流中心名称
地 址
物流中心类型 仓储面积/容积
堆场面积/容积
物流中心负责人 联系电话
主管业务员 联系电话
营业执照注册号
税务登记证编号
开户银行及帐号
申请建立保税物流中心事由
（申请事项表说明：A4纸大小，标题字为方正小标宋—GBK二号，内容字体为方正仿宋—GBK三号）
附件2
中 华 人 民 共 和 国 海 关
保税物流中心A型验收合格证书
海关编号：（..）中心A验字第 号
：
你单位于 年 月 日申请验收 保税物流中心（A型），根据《中华人民共和国海关法》和《中华人民共和国海关对保税物流中心（A型）的暂行管理办法》的规定，经验收合格，准予开展保税物流中心（A型）业务。
此证。
中华人民共和国海关总署（印章）
年 月 日
（证书样式说明：框边外白底，框边红色，框内黄底黑字。证书外套为墨绿色封皮，证书名称为金字，尺寸37.65x25.8cm）
附件3
中 华 人 民 共 和 国 海 关
保税物流中心（A型）注册登记证书
海关编号：（..）中心A册字第 号
：
你单位于 年 月 日申请设立 保税物流中心（A型），根据《中华人民共和国海关法》和《中华人民共和国海关对保税物流中心（A型）的暂行管理办法》的规定，经审查验收合格，准予注册登记。此证书有效期为2年。
此证。
中华人民共和国海关总署（印章）
年 月 日
（证书样式说明：框边外白底，框边红色，框内黄底黑字。证书外套为墨绿色封皮，证书名称为金字，尺寸37.65x25.8cm）
附件4
保税物流中心标牌示意图
中 华 人 民 共 和 国
THE PEOPLE’S REPUBLIC OF CHINA
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海 关 保 税 物 流 中 心
（A型）
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CUSTOMS BONDED LOGISTICS CENTRE
（A）
年 月 日
说明：标牌由0.2CM厚的铜板制成。尺寸为80CM×65CM，裙边宽3CM。牌面上部为“中华人民共和国”及英语译文字样，中部为“×××海关保税物流中心” 及英语译文字样，底部为年月日等，标牌字体为宋体。牌面为自然的铜黄色。牌面上的文字由硫酸蚀刻制成，蚀凹部分用油漆